ГЕМОБЛАСТОЗЫ
Гемобластозы — опухолевые заболевания системы крови, которые подразделяются на собственно лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы — термин, объединяющий многочисленные опухоли кроветворной системы, сопровождающиеся генерализованным поражением клеток костного мозга, образованием очагов экстрамедуллярного кроветворения и лейкемизацией периферической крови. Разделение лейкозов на острые и хронические основано на строении опухолевых клеток. К острым лейкозам отнесены заболевания, клеточный субстрат которых представлен бластами, то есть недифференцированными клетками. Основная масса опухолевых клеток при хроническом лейкозе представлена дифференцированными клетками и состоит в основном из зрелых элементов.
Этиология, патогенез
Заболевание полиэтиологично. Существует много теорий возникновения гемобластозов. В основе лейкозов лежат нарушения состава и структуры хромосомного аппарата как наследственно обусловленные, так и приобретенные под влиянием различных мутагенных факторов. За наследственную теорию возникновения лейкозов свидетельствуют факты заболевания одной формой лейкоза однояйцевых близнецов, случаи лейкоза нескольких поколений одной семьи, такие наследственные болезни, сопровождающиеся дефектом хромосом, как синдром Дауна, трисомия 21-й пары, а также некоторые генетические болезни могут сопровождаться лейкозами. Имеет место вирусная теория возникновения лейкозов, доказанная на животных.
Однако наиболее частой причиной данных заболеваний считается действие мутагенных факторов на организм. К факторам, обладающим мутагенным действием, могут быть отнесены: ионизирующая радиация (локальное облучение позвоночника по поводу спондилеза в суммарной дозе 2250 рад повышает риск развития острого лейкоза в 150 раз), действие химических мутагенов (бензол, толуол, фенилбутазон, производные метана), лекарственных препаратов, обладающих цитостатическим действием (циклоферен, лейкеран, сарколизин и др.).
Данные клинического наблюдения, морфологическая картина заболевания, применение хромосомного анализа позволили установить, что при любом лейкозе повреждение происходит на уровне клеток, предшественников лимфо- и миелопоэза, затем клон опухолевых лейкозных клеток — потомков одной первоначально мутированной клетки, расселяется по всему организму. При лейкозах происходит раннее метастазирование лейкемического клопа клеток в связи с тем, что источником опухолевого роста являются потомки стволовой клетки, которые в норме способны выходить в кровь и образовывать колонии в кроветворной ткани. Нестабильность генотипа злокачественных клеток при лейкозе обуславливает появление в первоначально опухолевом клоне новых клонов, среди которых в результате жизнедеятельности организма либо из-за воздействия лечебных средств «отбираются» наиболее автономные клоны. Этим феноменом объясняется прогредиентность течения лейкозов и уход из- под контроля цитостатических препаратов.
Кроме того, лейкозные клетки секретируют вещества, являющиеся ингибиторами нормального кроветворения. Лейкемическая пролиферация отличается физиологической нецелесообразностью, приводит к недостаточности лейкопоэза, а затем к тотальному нарушению нормального кроветворения, сокращению числа зрелых (полноценных) лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов.
Клиническая картина
Острый лейкоз
Острый лейкоз — злокачественная опухоль кроветворной ткани, морфологическим субстратом которой являются трансформированные бластные клетки. По морфологическим (цитохимическим) критериям выделяют 10 основных форм острого лейкоза: миелобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелоз, мегакариобластный, промиелоцитарный, лимфобластный у детей, лимфобластный у взрослых, плазмобластный, малопроцентный, недефференцированный. В течении данных форм много общего, однако такая дифференциация важна для выбора средств цитостатической терапии и прогнозирования исхода заболевания.
Клиническая картина отличается многообразием симптомов и во многом определяется локализацией и массивностью лейкемической инфильтрации, а также степенью подавления нормального кроветворения (выраженности гранулоцитопении, анемии, тромбоцитопении). Первые признаки часто носят общий характер: слабость, недомогание, повышение температуры, патологическая потливость. В некоторых случаях начало болезни может симулировать инфекционное заболевание (лихорадка, миалгия, головные боли).
Иногда началом заболевания служит геморрагический синдром, проявляющийся маточными, носовыми кровотечениями, геморрагическими сыпями или гематомами. Нередко заболевание начинается с поражения слизистых оболочек ротовой полости в виде стоматита, гингивита, ангины. Температура тела при данном заболевании бывает от субфебрильной до высокой, ее колебания сопровождаются потливостью. Повышение температуры при остром лейкозе может быть связано с возникновением септических осложнений: гнойнонекротической ангины, парапроктита, бронхита, пневмонии, абсцесса легких и др.
Такие больные нередко ошибочно госпитализируются в инфекционное отделение. Встречающиеся при лейкозе кожные поражения часто симулируют кожные заболевания, при выраженных лимфоаденопатиях иногда ошибочно ставят диагноз лимфогранулематоза или лимфосаркомы.
При осмотре обращают на себя внимание бледность кожных покровов, геморрагические высыпания, стоматит, геморрагический синдром (обусловленный тромбоцитопенией). Пальпируются увеличенные, мелкие, плотные лимфатические узлы всех групп, которые при быстром увеличении могут быть слегка болезненными — это так называемая генерализованная лимфаденопатия, свойственная всем формам острого лейкоза. Непостоянно может наблюдаться увеличение печени и селезенки. Печень плотная, безболезненная, выступает из-под правого края реберной дуги, ее функция нарушается незначительно. Размеры селезенки соответствуют динамике процесса, ее размеры уменьшаются в период ремиссии и увеличиваются при рецидиве.
Зрение может ухудшаться за счет кровоизлияния в сетчатку, слух нарушается в связи с инфильтрацией слухового нерва. Боль в костях обусловлена лейкозной инфильтрацией костной ткани. Лейкозные бластные инфильтраты, могут появляться во всех внутренних органах: легких, костях, миокарде, печени, почках. Форма острого лейкоза устанавливается с помощью гистохимических методов.
Лейкозы хронические
Чаще встречаются лимфолейкоз, миелолейкоз, миеломная болезнь, эритремия, реже — хронический сублейкемический миелоз (остеомиелосклероз, миелофиброз), хронический моноцитарный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема. При хроническом миелолейкозе опухолевым процессом поражается как гранулоцитарный росток, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Родоначальница опухоли — клетка-предшественница миелопоэза. Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань.
Хронический миелолейкоз
В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. В этой стадии диагноз можно поставить путем анализа немотивированного нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения повышенного соотношения лейко/эритро в костном мозге и филадельфийской хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В пунктате костного мозга в этот период, как правило, наблюдаемся почти полное вытеснение жира миелоидной тканью.
Развернутая стадия продолжается около 4 лет. При правильном лечении состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: гипертермия, кахексия, боли в костях, резкая слабость, увеличение лимфатических узлов селезенки. В этой стадии характерными являются появление и нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения: анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, и гранулоцитопения, осложняющаяся септическими проявлениями. Важным гематологическим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является бластный криз — увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови. В терминальной стадии более чем в 80% случаев определяется появление анеуплоидных клонов клеток — кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Продолжительность жизни больных в этой стадии обычно не превышает 6-12 месяцев.
Хронический лимфолейкоз
Представляет собой доброкачественную опухоль иммунокомпетентной системы. Основу опухоли составляют морфологически зрелые лимфоциты. Начало болезни часто определить не удается, при отсутствие жалоб у больного в анализе крови определяется небольшой постепенно нарастающий лимфоцитоз. На ранней стадии число лейкоцитов может быть нормальное. Характерным признаком болезни является увеличение лимфатических узлов. Увеличение селезенки — частый симптом, печень увеличивается реже. В крови определяется увеличение лимфоцитов с присутствием единичных пролимфоцитов и иногда редких лимфобластов, а также можно наблюдать тени Гумпрехта (разрушенные при приготовлении мазка ядра лимфоцитов), В развернутой стадии болезни содержание Нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов многие годы может быть нормальным. В костном мозге при хроническом лимфолейкозе находят высокий процент лимфоцитов. Развитие заболевания часто сопровождается снижением общего уровня гамма-глобулинов.
Угнетение гуморального иммунитета часто проявляется инфекционными осложнениями, в особенности пневмониями. Другое частое осложнение — цитопении (анемии, тромбоцитопении). Это осложнение связано с появлением аутоантител против эритроцитов и тромбоцитов или против мегакариоцитов и эритрокариоцитов. Также причиной цитопении, возможно, является подавляющее действие лимфоцитов (Т-лимфоцитов на клетки-предшественницы эритропоэза или тромбоцитопоэза). Терминальная стадия хронического лимфолейкоза, проявляющаяся саркомным ростом или бластным кризом, наблюдается редко.
Волосато-клеточный лейкоз представляет особую форму хронического лимфолейкоза, при которой лимфоциты имеют гомогенное ядро, напоминающее ядро бласта, ворсинчатые вырасты цитоплазмы. Цитоплазма содержит много кислой фосфатазы. Клиническое течение характеризуется увеличением селезенки и незначительным увеличением периферических лимфатических узлов и выраженной цитопении.
Отдельную форму лимфолейкоза представляет хронический лимфолейкоз с поражением кожи — форма Сезари. При данном заболевании отмечается поражение кожи в виде локальных лимфатических инфильтратов под эпидермисом, которые затем становятся тотальными, процесс сопровождается кожным зудом, в крови нарастает лимфоцитоз с появлением и увеличением количества уродливых лимфоцитов (крупные клетки с изрезанными контурами ядра, петлистой структурой либо небольшие клетки с бобовидным ядром). Доказана принадлежность этих клеток к Т-лимфоцитам. Лимфоаденопатия может быть смешанной природы, одни лимфатические узлы могут быть увеличены за счет инфекции в коже, другие — в связи с лейкемической инфильтрацией. В процессе болезни может увеличиваться селезенка.
Хронический моноцитарный лейкоз
Хронический моноцитарный лейкоз является редкой формой хронического лейкоза, характеризуется высоким моноцитозом в периферической крови (20—40% при нормальном или несколько повышенном числе лейкоцитов). Наряду со зрелыми моноцитами, в крови определяются единичные промоноциты. В костном мозге процент моноцитов повышен незначительно, но в пунктате костного мозга отмечается гиперплазия костно-мозговой ткани с диффузным разрастанием моноцитарных элементов. В крови и моче больных отмечается высокое содержание лизоцима. У 50% больных пальпируется увеличенная селезенка. Благополучное течение хронического моноцитарного лейкоза может смениться терминальной стадией, имеющей те же особенности, что и терминальная стадия хронического миелолейкоза. В развернутой стадии процесс не требует специального лечения, при тяжелой анемии необходимо периодическое переливание эритроцитной массы.
Диагностика, дифференциальная диагностика
Острый лейкоз
Окончательным подтверждением диагноза острого лейкоза является наличие бластных клеток в периферической крови и бластная трансформация костного мозга, определяемая при стернальной пункции. Диагноз острого лейкоза считается подтвержденным при наличии в костном мозге более 15% бластных клеток, сужении красного ростка и уменьшении числа мегакариоцитов.
Наиболее частой формой острого лейкоза у взрослых является миелобластный и миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, в анализах крови — гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Данные формы характеризуются прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией, гипертермией; рано наступает декомпенсация процесса в виде анемии, геморрагического синдрома и язвенно-некротических поражений кожи.
В периферической крови и костном мозге преобладают крупные округлые клетки типа миелобластов с молодым, центрально-расположенным ядром, содержащим 2—5 нуклеол. Строение ядра плотнее, чем у недифференцированных клеток, и окраска его темнее. Нуклеолы мелкие, с четкими контурами. Базофильная цитоплазма часто вакуолизирована, имеет кольцо просветления, азурофильную зернистость и палочки Ауэра. Часто встречаются формы с уродливым ядром. В миелограмме — 20—30% гранулоцитов в средней фазе созревания (миелоциты, промиелоциты). При цитохимическом анализе выявляют высокую активность пероксидазы, повышенное содержание липидов, низкую активность неспецифической эстеразы.
Эритромиелоз — форма, при которой патологическая трансформация кроветворения затрагивает как белый, так и красный росток костного мозга. В костном мозге, помимо повышенного числа молодых недифференцированных клеток белого ряда, обнаруживают бластные анаплазированные клетки красного ростка (эритро-, нормобласты) в большом количестве. Клетки значительно изменены, приобретают гигантский, уродливый вид, по форме напоминают мегалобласты, носят вид мегалобластоидов. Встречаются мегалобластоиды с патологической полисегментацией ядра (двойное ядро, добавочные ядра, много ядер). В периферической крови — анемия, анизоцитоз, макроцитоз (мегалоциты), пойкилоцитоз, полихромазия и гиперхромия.
Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется выраженным злокачественным течением, нарастанием интоксикации, выраженным геморрагическим синдромом, в конечном итоге часто приводящим к геморрагическому инсульту и летальному исходу. Морфологически опухолевые клетки отличаются наличием крупной зернистости фиолетово-бурого цвета в цитоплазме, затрудняющей определение структуры ядра. К обязательным цитохимическим признакам относятся обнаружение кислого
сульфированного мукополисахарида в клетках, высокая активность пероксидазы, много липидов и гликогена.
Острый лимфобластный лейкоз встречается чаще у лиц молодого возраста и у детей. Характеризуется значительным увеличением какой-либо группы лимфатических узлов (опухолевый вариант), селезенки, умеренно прогрессирующим течением с относительно удовлетворительным самочувствием больных. Для клинической картины характерен синдром нейролейкемии (специфическое поражение центральной нервной системы). В периферической крови и пунктате грудины преобладают лимфобласты (молодые крупные клетки с округлым ядром нежносетчатой структуры и 1—2 ядрышками). Ядра клеток часто деформированы, цитоплазма имеет голубой цвет, вакуолизирована, не содержит зернистости. При цитохимическом исследовании определяются отрицательная реакция на пероксидазу, отсутствие липидов, крупные гранулы гликогена.
Дифференциальная диагностика проводится с апластической анемией, инфекционным мононуклеозом, тромбоцитопенической пурпурой, острой гемолитической анемией. Обнаружение бластных клеток в пунктате костного мозга свидетельствует об остром лейкозе.
Лечение
Острый лейкоз
При остром лейкозе больным показана срочная госпитализация. Применяется патогенетическое лечение с целью достижения ремиссии с помощью комбинированного введения цитостатических препаратов для ликвидации всех явных и предполагаемых лейкемических очагов, при этом возможна выраженная депрессия кроветворения.
Лечение осуществляется в несколько этапов. Первым этапом является индукция ремиссии, которая заключается в проведении курсовой цитостатической терапии, составленной по стандартизированным программам в соответствии с вариантами течения и формой заболевания.
Ремиссией при остром лейкозе называют состояние, при котором в крови уровень тромбоцитов выше 10 000 в 1 мкл, лейкоцитов выше 3000 в 1мкл, в костном мозге бластов менее 5%. Второй этап лечения — закрепление ремиссии. Третий этап — профилактика нейролейкоза. Четвертый этап — лечение в период ремиссии. Из препаратов для лечения острого лейкоза наиболее широко применяются циклофосфан, метотрексат, цитозин-арабинозид, рубидомицин, онковин, преднизолон. В период миелодепрессии назначают переливание тромбоцитарной массы, с целью лечения бактериальных осложнений применяют антибиотики. Особое место в терапии острого лейкоза занимает трансплантация костного мозга, целью которой является замещение патологического кроветворения больного нормально функционирующим костным мозгом здорового (обычно близкого родственника).
Трансплантацию костного мозга предпочтительно осуществлять в фазе клинико-гематологической ремиссии в начальный период заболевания.
Хронический лейкоз
Лечение больных хроническим лейкозом требует продуманной тактики и должно быть строго индивидуальным. Основная цель лечения — максимальное продление жизни и сохранение работоспособности. При этом необходимо подавление лейкемического процесса (цитостатики, лучевая терапия) и купирование инфекционных и аутоиммунных цитопенических осложнений (антибиотики, гамма-глобулин, стероидные препараты, анаболические гормоны, гемотрансфузии, спленэктомия).
Диспансеризация
Диспансеризация больных острыми лейкозами проводится постоянно, даже после достижения стойкой ремиссии (через 5 лет после окончания лечения). С момента выявления хронического лейкоза больной берется на диспансерный учет гематологом, который должен ознакомить пациента с особенностью его заболевания, дать советы по избежанию контакта с вредными факторами на производстве, повышенной физической нагрузки, инфекционных заболеваний, повышенной инсоляции. При возникновении инфекционных заболеваний следует немедленно обратиться к врачу для проведения своевременной и адекватной антибактериальной терапии.